Aufsatz 27

Vorbemerkung: Schwere Vernachlässigungen und Misshandlungen in der frühen Kindheit haben langanhaltende negative Auswirkungen auf die Entwicklung des Gehirns. In Tierexperimenten lassen sich diese Kausalzusammenhänge präzise demonstrieren. Unter Leitung von Prof. Braun wurden junge Ratten, deren Gehirnentwicklung viele Ähnlichkeiten mit der menschlichen aufweist, deprivierenden Bedingungen ausgesetzt, mit der Folge deutlicher hirnbiologischer Veränderungen, die wiederum mit Veränderungen des Verhaltens korrespondieren.
C.M., Feb. 2002

Die Behandlung von Lern- und Verhaltensstörungen und von psychischen Erkrankungen erfordert fundierte Kenntnisse der zellulären Mechanismen von lern- und erfahrungsinduzierten neuronalen und synaptischen Veränderungen. Es wird seit langem vermutet, dass der erste emotionale Lernprozess, die Entstehung der Kind-Mutter Bindung, eine wichtige regulatorische Funktion bei der psychischen und intellektuellen Reifung spielt. Ganz vergleichbar zur erfahrungsabhängigen funktionellen Reifung sensorischer Systeme beeinflussen frühe positive oder negative emotionale Erfahrungen und Lernprozesse die Reifung von emotionalen "limbischen" Schaltkreisen, die die Basis für die Verhaltensentwicklung bilden.

Beobachtungen aus der Kinderpsychologie und -psychiatrie haben schon sehr früh klar gemacht, dass emotionale Erlebnisse in früher Kindheit einen dauerhaften Einfluss auf die soziale und intellektuelle Entwicklung haben. Wenn es hier zu Störungen kommt, beispielsweise durch Verlust der Bezugspersonen oder traumatische Erlebnisse, dann kann es zu geistiger Retardierung oder zu seelischen Erkrankungen kommen.

Eines der berühmtesten Beispiele ist Kaspar Hauser, der im Alter von etwa 17 Jahren als Findelkind gefunden wurde. Es war auffallend, dass er weder sprechen konnte, noch normales menschliches Verhalten zeigte, und es wurde sehr bald deutlich, dass ihm in diesem fortgeschrittenen Lebensalter das Sprechen bzw. normale soziale Verhaltensweisen nur noch schwer beizubringen waren. Dieses Beispiel zeigt, dass es offenbar sensible Zeitfenster in der psychischen Entwicklung gibt, in denen bestimmte Fähigkeiten, wie zum Beispiel die Sprache, effizienter erlernt werden können als in anderen Lebensphasen. Diese sensiblen Phasen korrelieren höchstwahrscheinlich mit bestimmten Entwicklungsphasen des Gehirns, in denen die am Lernvorgang beteiligten Hirnareale besonders plastisch sind. René Spitz, der Untersuchungen zur Entwicklung von Heimkindern durchgeführt hat, hat als einer der ersten folgende Hypothese aufgestellt: Wenn es zu frühen emotionalen negativen Umweltbedingungen kommt, kann es zu "seelischen Narben" kommen, die dann das Individuum übersensibel gegen spätere Negativerlebnisse machen könnten. Er postulierte also eine erhöhte seelische Vulnerabilität, die durch frühe traumatische Erlebnisse hervorgerufen wurde.

Wir haben diese Hypothese übertragen in die Neurobiologie: wir postulieren, dass solche "psychischen Narben" das Resultat von frühkindlichen, durch ungünstige Umweltbedingungen entstandene Funktionsstörungen bestimmter Hirnsysteme sind, die dann auch die Ursache für die erhöhte Vulnerabilität gegenüber später eintretenden adversen Umwelteinflüssen sein könnten.

Die ersten emotionalen Erfahrungen werden bei der Interaktion zwischen dem Neugeborenen und seinen Bezugspersonen gemacht und sind daher "prägend" für alle weiteren emotionalen Erfahrungen. In unserer Arbeitshypothese, die wir seit einigen Jahren an Tiermodellen überprüfen, gehen wir davon aus, dass die Kind-Eltern-Interaktion eine emotionale Regulation und Stabilisierung des Kindes bewirkt, und dass sich diese Regulationsmechanismen auf die funktionelle Reifung des Gehirns auswirken. Wir postulieren, dass es hierbei zu einer Reorganisation der synaptischen Verschaltungsmuster zwischen den Nervenzellen im Gehirn kommt, und zwar insbesondere im limbischen System, welches nicht nur für die emotionale Verhaltenssteuerung, sondern auch für Lernen und die Gedächtnisbildung von Bedeutung ist.

Die Kind-Eltern-Interaktion wirkt sich also auf die funktionelle Reifung dieser für spätere Lern- und Verhaltensleistungen essentiellen Hirnschaltkreise aus. Findet diese Interaktion in einer adäquaten Art und Weise statt, entstehen normal funktionierende limbische Funktionen und es kommt zu einer normalen emotionalen und intellektuellen Reifung. Im pathologischen Falle, beispielsweise wenn die Eltern-Kind-Interaktion zeitweise oder auf Dauer unterbrochen wird – und das können wir im Labor bei unseren Tieren unter sehr kontrollierten Bedingungen induzieren – kommt es ebenfalls zu einer Reorganisation dieser Hirnschaltkreise, aber vermutlich in eine andere Richtung. Wir vermuten, dass es in solchen Fällen entweder zu einer unvollständigen Reifung der limbischen Schaltkreise kommt oder sogar zu "defekten" synaptischen Verschaltungsmustern, die dann letztendlich vielleicht den seelischen und kognitiven Störungen zugrunde liegen, die in der Kinderpsychiatrie oder auch in der Erwachsenenpsychiatrie diagnostiziert werden.

Ich werde im Folgenden nun versuchen, Ihnen an ein paar Beispielen zu zeigen, dass es zumindest aus dem tierexperimentellen Forschungsbereich einige Befunde gibt, die unsere Arbeitshypothese zumindest zum Teil belegen.

Nur an geeigneten Tiermodellen können wir die Umwelt experimentell und unter kontrollierten Bedingungen verändern, und nur beim Tier können wir dann auch die Auswirkungen dieser Umweltveränderungen auf die Hirnentwicklung überprüfen. Was verändert sich bei frühen emotionalen Lernprozessen in den Strukturen, die im Gehirn die Informationsübertragung bewerkstelligen, nämlich den Nervenzellen und ihren Kontaktstellen, den Synapsen?

In meiner Arbeitsgruppe untersuchen wir die Strauchratte (Octodon degus) als Tiermodell. Strauchrattenjunge werden, – wie der menschliche Säugling –, mit voll funktionsfähigen sensorischen Systemen geboren und können daher sofort nach der Geburt jede Umweltveränderung wahrnehmen. Sie leben monogam und zeigen, ebenso wie der Mensch, ein ausgeprägtes komplexes Sozial- und Vokalisationsverhalten. Eine weitere, im Tierreich sehr seltene Eigenschaft ist, dass die Väter mindestens genauso intensiv an der Kinderaufzucht beteiligt sind wie die Mütter.

Hirnbiologische Veränderungen nach zeitweiser oder chronischer Trennung von den Eltern

In einem unserer ersten Experimente ging es um die Frage: kann eine wiederholte kurzzeitige, oder chronische Trennung von den Eltern die synaptischen Verschaltungen der Nervenzellen im limbischen System verändern?

Eine Nervenzelle besteht aus einem Zellkörper, von dem verzweigte Fasern abgehen, die die Empfangsstationen, also die "Antennen", für Informationen von anderen Nervenzellen sind. Kleine, gerade noch im Lichtmikroskop sichtbare Dörnchen, auf englisch "spines" genannt, sind die Andockstationen, an denen die Fasern von anderen Nervenzellen ihre Informationen übermitteln.

Es wurden in diesem Experiment vier Tiergruppen im Alter von 45 Tagen untersucht, das entspricht bei dieser Tierart dem Zeitraum kurz vor der Pubertät. Eine Kontrollgruppe wurde ungestört bei der Familie aufgezogen. Eine zweite Gruppe wurde dreimal täglich, und zwar beginnend vom ersten Lebenstag an, für eine Stunde aus dem Elternhaus entfernt, wobei jedes Jungtier einzeln in ein kleines Kistchen gesetzt wurde, so dass sie ihre Geschwister hören und riechen, aber nicht kontaktieren konnten. Ab dem 21. Postnataltag können die Tiere selbständig Nahrung aufnehmen und verblieben dann ungestört im Familienverband. Eine dritte Gruppe wurde in den ersten drei Lebenswochen wie die vorhergehende behandelt, die Tiere wurden jedoch dann vom 21. Lebenstag an einzeln in Käfigen ohne jeden Sozialkontakt mit Artgenossen aufgezogen.

Als Ergebnis fanden wir, dass die deprivierten Tiere sehr viel mehr Spine-Synapsen besitzen als die Kontrolltiere.

Dies erscheint zunächst verblüffend, weil man vielleicht eher erwartet hätte, dass eine Deprivation zu einer Verminderung von synaptischen Verschaltungen führen sollte. Viele Synapsen im Gehirn sind jedoch nicht notwendigerweise gleichzusetzen mit besonders guten Denk- und Lernleistungen. Es ist nicht so sehr die Quantität sondern eher die Qualität und Spezifität der synaptischen Verschaltungen, die die Leistungen des Gehirns ausmachen. Es gibt genetisch bedingte Erkrankungen bei Menschen, z.B. das fragile X-Syndrom, bei dem gezeigt wurde, dass die geistig retardierten Patienten zu viele Spine-Synapsen im Gehirn haben, und eine Studie an Schizophrenen zeigte, dass diese Patienten im Präfrontal-Cortex zu viele Synapsen besitzen. Ein Zuviel an Synapsen kann demnach durchaus zu gestörten Hirnfunktionen führen, indem z.B. die überzähligen Verschaltungen im Gesamtnetzwerk vielleicht zu "Hintergrundsrauschen" oder "Chaos" führen könnten. Die Effizienz eines neuronalen Netzwerkes wird also eher durch die richtige Anzahl, die richtige Kombination und Balance der synaptischen Kontakte determiniert. In der Tat ergab unsere elektronenmikroskopische Studie, dass die im überwiegenden Falle erregend wirkenden Spine-Synapsen zwar zunehmen, aber ein zweiter, als Schaft-Synapsen bezeichneter Typ wird abgebaut. Dieser Synapsentyp kann auch hemmende Funktion besitzen. Bei den deprivierten Tieren ist es also zu einer Verschiebung der Synapsentypen gekommen.

In einem weiteren Experiment wurden die Moleküle untersucht, die an den Spine- und Schaftsynapsen die Informationsübertragung von einer Nervenzelle zur anderen bewerkstelligen, die Transmitterrezeptoren. Werden auch diese funktionellen Bausteine des Gehirns durch die frühkindliche Trennung von der Familie verändert? Es wurden in dieser Studie drei Tiergruppen im Alter von 14 Tagen untersucht. Die Kontrollgruppe wurde wieder ungestört bei den Eltern aufgezogen, eine zweite Gruppe wurde beginnend mit dem 8. Lebenstag zweimal täglich einzeln für drei Minuten aus dem Elternhaus herausgenommen. Vom elften Lebenstag an verblieben die Tiere dann ungestört bei ihrer Familie. Die dritte Gruppe wurde wie die zweite Gruppe behandelt, konnte jedoch während der Trennung von der Familie die Stimme der Mutter hören. Die akustische Präsenz der Mutter sollte einen Beruhigungseffekt auf die isolierten Tiere ausüben, und wir wollten sehen, ob dadurch vielleicht die erwarteten Veränderungen der Rezeptoren gemindert oder sogar ganz verhindert werden. Ich zeige Ihnen heute nur das Ergebnis für die dopaminergen D1 Rezeptoren. Dopamin ist ein Botenstoff (Neurotransmitter) im Gehirn, welcher insbesondere bei emotionalen Prozessen von den Nervenzellen ausgeschüttet wird. Einigen Erkrankungen, z.B. der Parkinsonschen Schüttellähmung liegt ein Defizit dieser Substanz zugrunde, während bestimmte Drogen, z.B. Amphetamine und Cocain über eine Erhöhung der Dopaminkonzentrationen im Gehirn Veränderungen der emotionalen Empfindungen bewirken. Inwieweit ändert sich das dopaminerge System, wenn die Tiere von ihren Eltern getrennt werden?

Zum Nachweis im Gehirn wurde der D1-Rezeptor radioaktiv mit Tritium markiert und lässt sich dadurch auf Röntgenbildern von Gehirnschnitten messen: Je dunkler die Region, um so höher ist die Dichte der D1-Rezeptoren in der jeweiligen Region. Von besonderem Interesse waren auch hier der Präfrontalcortex, cinguläre Cortex, präzentraler-medialer und prä- und infralimbischer Cortex.

Der Vergleich der Kontrollgruppe mit der Gruppe, die zweimal täglich für drei Minuten von dem Elternhaus herausgenommen wurde, ergab, dass die D1-Rezeptoren bereits durch diese relativ milde Deprivationssituation sehr stark hochreguliert werden, und zwar sowohl bei den weiblichen als auch bei den männlichen Tieren. Bei den weiblichen Jungtieren, die isoliert wurden, aber dabei die Stimme einer Mutter gehört hatten, unterbleibt diese D1-Rezeptor Hochregulation völlig, während dieser "Puffer-Effekt" bei den männlichen Tieren nicht auftritt. Diese Veränderungen zeigen sich nicht nur im cingulären Cortex, sondern auch in allen anderen Regionen des Präfrontalcortex. Die akustische Präsenz der Mutter scheint also zumindest bei den weiblichen Jungtieren bereits auszureichen, um einer deprivationsinduzierten Rezeptor-Verschiebung gegenzuwirken. Die vokale Kommunikation zwischen der Mutter und ihren Kindern kann offenbar über emotionale Regulationsmechanismen in die Hirnentwicklung eingreifen.

Wir haben uns auch andere Transmittersysteme angeschaut und es ergibt sich insgesamt betrachtet das Bild, dass die Trennung von den Eltern zu einer verschobenen Balance der verschiedenen erregenden und hemmenden Transmitterrezeptor-Systeme führt. Es bleibt zu klären, in welcher Weise dies die Funktionen des Gehirns und das Verhalten im weiteren Lebensverlauf beeinflussen wird. Unsere bisherigen Analysen des Verhaltens der deprivierten Tiere geben erste Hinweise darauf, dass die bei den deprivierten Tieren nachgewiesenen hirnbiologischen Veränderungen einhergehen mit Veränderungen des Verhaltens.

Beim Verhaltensexperiment wird die junge Strauchratte aus dem Nest genommen und in eine ihr fremde Umgebung, ein sogenanntes "open field" (Offenfeld) gebracht. Es werden ansonsten keinerlei Aussenreize angeboten. Das Tier exploriert die neue Umgebung und seine Verhaltensweisen werden gemessen (z.B. Laufstrecken, Anzahl der Rufe nach den Eltern etc.). In einem weiteren Experiment konnten die Tiere wieder die Stimme der Mutter über Lautsprecher hören, und es wurde geprüft, ob die akustische Präsenz der Mutter zu einer Veränderung des Explorationsverhaltens führt.

Die erste Beobachtung war, dass die Tiere, die schon von Geburt an wiederholt von den Eltern getrennt worden waren, deutlich aktiver in der fremden Umgebung herumlaufen im Vergleich zu den Kontrolltieren, die ungestört bei der Familie aufwuchsen. Die mehrmals täglich wiederholte stundenweise Trennung von der Familie führt nach einigen Tagen oder Wochen offensichtlich zu hyperaktivem Verhalten, das bei den männlichen und weiblichen Jungtieren gleichermaßen zu beobachten war.

Etwas anders sieht es beim Experiment aus, bei dem wir die Mutterstimme präsentierten. Vergleicht man hier die unter normalen familiären Bedingungen aufgewachsenen Kontrolltiere mit jenen, die während des Experimentes die Mutter nicht gehört haben, zeigt sich, dass die akustische Präsenz der Mutter das Laufverhalten beeinflusst. Die Tiere sind weniger aufgeregt und laufen weniger herum, wenn sie die Stimme der Mutter hören. Wenn wir uns aber die Tiere anschauen, die vorher schon wiederholt von der Familie getrennt wurden, sieht man diesen "Beruhigungs-Effekt" der Mutterstimme nicht mehr. Das könnte einerseits ein Hinweis darauf sein, dass die Tiere in ihrer selektiven Aufmerksamkeit gegenüber emotional relevanten Reizen gestört sind. Es könnte weiterhin auch bedeuten, dass die emotionale Regulation bei diesen Tieren durch die ständige Trennung von den Eltern in irgendeiner Phase unterbrochen ist. Sie hören zwar noch ihre Mutter, können aber vielleicht die emotionale Bedeutung der Lockrufe, nämlich: Nahrung, Wärme und Geborgenheit – nicht mehr "interpretieren", oder sie sind emotional "abgestumpft" und reagieren deshalb nicht mehr mit einer Verhaltensänderung.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass eine wiederholte zeitweise oder langandauernde Unterbrechung des Eltern-Kind-Kontaktes, wie wir sie im Labor erzeugen konnten, zu hirnbiologischen Veränderungen führt, die einhergehen mit Veränderungen des Verhaltens.

Zu klären bleibt jedoch noch, ob diese Veränderungen in positive oder in negative Richtung zu interpretieren sind. Eine Interpretation in negative Richtung ist in der folgenden Abbildung skizziert.

Diese noch rein spekulative Interpretation muss jedoch in weiterführenden experimentellen Untersuchungen überprüft werden. Eine deprivationsinduzierte Fehlfunktion des limbischen Systems könnte dazu führen, dass die Umwelt von diesen Tieren anders, quasi "verzerrt" wahrgenommen wird, was eine inadäquate Interaktion des Individuums mit diesen verzerrt wahrgenommenen Umweltreizen nach sich zieht. Diese veränderte, oder sogar als "gestört" zu bezeichnende Auseinandersetzung mit der Umwelt wirkt sich wiederum auf die funktionelle Entwicklung des limbischen Systems aus. Das kann sich zu einem Kreislauf entwickeln, so dass sich die Funktionsweise des Gehirns und die daraus resultierenden Verhaltensweisen zwar an die ungünstigen (z.B. ständige Trennung von den Eltern) Umweltfaktoren anpassen, wenn sich das Individuum aber dann im späteren Leben in einem normalen sozio-emotionalen Umfeld befindet, können Gehirn und Verhalten hier dann nicht mehr adäquat funktionieren, sind also nicht "passend" für diese veränderten Bedingungen.

Kann diese Wechselwirkung Umwelt – Verhalten – Hirnfunktion durch Verhaltenstraining, Therapie, Resozialisierung oder medikamentöse Behandlung aufgehalten oder sogar umgekehrt werden? Können die "fehlangepassten" Schaltkreise auch im erwachsenen Gehirn nochmals umgebaut und an normale Umweltbedingungen angepasst werden, so dass sich die gestörten Verhaltensweisen wieder normalisieren? Dies sind Fragen, die wir in weiteren experimentellen Untersuchungen zu klären versuchen, wobei hier eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Neurobiologen, Psychologen und Medizinern längerfristig vielleicht sogar auch zu klinisch anwendbaren Resultaten führen könnte.

Prof. Dr. Anna Katharina Braun ist Lehrstuhlinhaberin am Institut (i.G.) für Biologie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Abteilung Zoologie/Entwicklungsbiologie